故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

燕山脚下某个古镇，老旧的厂区内意外发现一座年代久远的古墓，该消息以极快的速度传播各地，不仅引起考古界的广泛关注，更惹来盗墓团伙的注意。由于地处偏远，在警力和专业人员尚未久违的情况下，当地警察局的刘所长（郭达饰）命令曾经得过武术冠军的保安头头大拿（李炳渊饰）肩负起保卫古墓的重任。在此期间，神偷（唐文龙饰）和嫣儿（母其弥雅饰）这对擅玩高科技的盗贼鸳鸯嗅着气味来到古镇，另一方面以传统风水勘察墓穴的龙哥也展开行动。大拿周旋在两伙盗贼中间，还要时不时提防内鬼老沙的搅局破坏。平静的小镇波澜骤起，究竟谁才能一窥古墓的秘密……